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Situada num futuro não muito distante, Defiance mostra o nosso planeta habitado por sete diferentes raças alienígenas, que chegaram aqui em busca de abrigo depois que seu sistema estelar foi destruído. No entanto, eles não foram muito bem recebidos pelos humanos, o que terminou por causar uma guerra destruidora. Agora, nove anos depois da chegada dos alienígenas, eles e os humanos precisam encontrar uma maneira de conviver pacificamente para construir uma nova sociedade.