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A história segue os eventos do primeiro filme do Spider-Man. Norman Osborn está morto. Peter Parker, Mary Jane Watson e Harry Osborn frenquentam a Universidade Empire State. Peter e Mary Jane tentam estabelecer um relacionamento, sem sucesso. Os deveres de super herói e seu envolvimento com Indira Daimonji interferem no romance com Mary Jane. Harry anseia por vingança contra Spider-Man, a quem ele culpa pela morte do pai. Peter encara uma seleção de vilões, incluindo Lagarto, Kraven e Electro enquanto tenta manter seu trabalho e seus estudos. Peter encara dois gêmeos psíquicos que arruinam tudo na vida do escalador de parede, levando Peter a desistir de ser Spider-Man e tentar uma vida normal.