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Cinco anos após os acontecimentos da série original, com 15 anos de idade, Ben Tennyson voltou a ter uma vida cotidiana e normal. Quando a atividade alienígena parou de se manifestar em quantidade ameaçadora, Ben retirou o Omnitrix, cresceu e passou a ser um adolescente confiante. Mas quando seu avô Max desaparece misteriosamente, pede a Ben para usar o Omnitrix afim de deter novos inimigos junto com Gwen e Kevin para procurá-lo e localizá-lo. Enquanto, ao mesmo tempo, contando com uma ajuda de filhos de Encanadores a repelir os ataques dos DNAliens e os Soberanos.