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O mundo estava próximo de ser destruído pelo Desespero Supremo, que causou "O Maior, O Pior e Mais Trágico Evento na História da Humanidade". Para salvar o mundo do caos, foi criada a Future Foundation. Embora a organização continue suas atividades para restaurar o mundo, Makoto Naegi está sob suspeita de traição, devido a ele proteger um Remanescente de Desespero. Os membros da Future Foundation reuniram-se para decidir sobre sua punição, mas todos acabam presos no interior do lugar em que estavam reunidos por Monokuma, que exige que eles comecem a "Killing Final". Eles estão com estranhas pulseiras, e recebem tranquilizantes quando um determinado período de tempo chega. Para piorar as coisas, aparentemente existe um traidor de verdade entre suas fileiras, que vem para matar os membros da Future Foundation. Neste jogo, onde não existem testes de classe, a única maneira de se livrar do traidor é encontrá-lo e matá-lo. Naegi é forçado a enfrentar o jogo da morte final, onde é matar ou ser