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Trata-se da história de Isabel, a Católica, rainha de Castela. Mulher de personalidade forte, postura determinada e destemida.
A primeira temporada, acompanha a vida de Isabel entre os anos de 1461 e 1474. A série inicia com sua adolescência, passa por seu casamento com o Príncipe Fernando II de Aragão, e encerra quando ela é coroada Rainha após a Guerra de Sucessão de Castela.
A segunda,cobre o período entre 1474 e 1492, narrando a conquista de Granada e o início das viagens de Colombo.
A terceira e última temporada apresenta o período entre 1496 e 1504, no qual o público acompanha o casamento de Joana, filha de Isabel, bem como a morte da Rainha.